Alınan bilgiye göre, Fatih Sultan Mehmet İstanbul'u fetih ettikten sonra ilk iş olarak Ayasofya'yı camiye çevirdi ve Ayasofya'nın kuzeybatısında yer alan papaz odaları olarak adlandırılan yapıyı da medrese olarak hizmete açtı.
Sultan Abdülaziz döneminde 1869-1874 yılları arasında yıktırılan ve eski medrese temelleri üzerine yeniden inşa edilen yeni medrese binası, Ayasofya'dan geriye çekilerek batı cephesinin hizasında hazırlanan projelere göre yapıldı.
1934 yılında Ayasofya Müze olduğunda medrese bir süre daha Öksüzler Yurdu olarak kullanıldı. 1936 yılında harap olması ve kullanıma müsait olmaması sebebiyle yıktırıldı.
İstanbul Rölöve Anıtlar Müdürlüğünce 11 Aralık 2017'de Ayasofya Medresesi ilk etap işine başlandı. 31 Aralık 2019'da işin tasfiyesi yapıldı. Vakıflar Genel Müdürlüğü tarafından yapılan ihale sonucu geçen yıl 25 Nisan'da Ayasofya Medresesi tamamlama işi yer teslimi gerçekleştirildi.
Medresede, Ayasofya Araştırmaları Merkezi, Fatih Sultan Mehmet ve Dönemi Araştırma Merkezi, İslam Sanatları Uygulama ve Araştırma Merkezi, İslam Hukuku Araştırma Merkezi, Yazma Eserler Uygulama ve Araştırma Merkezi, Vakıf Araştırmaları Merkezi, Evliya Çelebi Çalışmaları Araştırma Merkezi, Görsel İletişim ve Tasarım Uygulama ve Araştırma Merkezi yer alacak.
İkinci avluda bulunan kalıntılar, çevresinden gezilerek sergilenecek şekilde açıkta bırakıldı. Z-02 mahallinde bulunan özgün taş döşeme korunarak çevresine ahşap döşeme yapıldı. Avlularda revak altları terracotta taban tuğlası ile kaplandı.
Soğukçeşme Sokak cephesine bakan mahallerde terracotta taban tuğla ile döşeme yapıldı. Kapı ve pencereler, oda tavan kaplamaları ve döşemeleri ile revak kaplamalarında birinci sınıf çam kereste kullanıldı.